περίληψη: Οι ερευνητές ανακάλυψαν μια πολλά υποσχόμενη θεραπεία για τη σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ) χρησιμοποιώντας έναν νέο αναστολέα πρωτεϊνικής λειτουργίας, τον ESI1, ο οποίος αναγεννά αποτελεσματικά τη μυελίνη – μια σημαντική προστατευτική επικάλυψη για τα νευρικά κύτταρα που εκφυλίζονται στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Η μελέτη δείχνει ότι το ESI1 επανενεργοποιεί την ικανότητα του εγκεφάλου να παράγει μυελίνη, ξεπερνώντας τα παραδοσιακά εμπόδια που παρεμπόδιζαν την αναγέννηση της μυελίνης.
Αυτή η πρωτοποριακή προσέγγιση έχει δοκιμαστεί με επιτυχία σε μοντέλα ποντικιών και ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα στο εργαστήριο, υποδηλώνοντας τη δυνατότητα για κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους. Με τον επαναπρογραμματισμό των κυττάρων που είναι υπεύθυνα για την παραγωγή μυελίνης, η θεραπεία θα μπορούσε να φέρει επανάσταση στη φροντίδα ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας και παρόμοιες νευροεκφυλιστικές ασθένειες, επεκτείνοντας ενδεχομένως την ανάρρωση από τραυματισμούς του εγκεφάλου και της σπονδυλικής στήλης.
Βασικά στοιχεία:
- Μηχανισμός θεραπείας: Το ESI1 στοχεύει και ρυθμίζει τη γονιδιακή σίγαση στα ολιγοδενδροκύτταρα (κύτταρα που παράγουν μυελίνη), αυξάνοντας την παραγωγή βασικών συστατικών της αναγέννησης της μυελίνης.
- Προκλινική επιτυχία: Το ESI1 έχει δείξει σημαντική αποτελεσματικότητα σε μοντέλα ποντικιών με ΣΚΠ και γήρανση, καθώς και σε ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα που αναπτύχθηκαν στο εργαστήριο, με αποτέλεσμα ενισχυμένη παραγωγή περιβλήματος μυελίνης και βελτιωμένη νευρωνική λειτουργία.
- Μελλοντικές δυνατότητες: Τα ευρήματα θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε νέες θεραπείες όχι μόνο για τη σκλήρυνση κατά πλάκας αλλά και για άλλες διαταραχές και τραυματισμούς που σχετίζονται με τη μυελίνη. Περαιτέρω έρευνα θα διερευνήσει ιδανικές συνθήκες για κλινική εφαρμογή και πιθανή ανάπτυξη πιο αποτελεσματικών θεραπειών.
πηγή: Νοσοκομείο Παίδων Σινσινάτι
Όταν υποβλήθηκαν σε θεραπεία με έναν νέο αναστολέα πρωτεϊνικής λειτουργίας που ονομάζεται ESI1, τα ποντίκια που μιμούνται τα συμπτώματα της σκλήρυνσης κατά πλάκας (MS) και τα ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα έδειξαν την ικανότητα να αναγεννούν ζωτικά στρώματα μυελίνης που προστατεύουν την υγιή αξονική λειτουργία.
Αυτό το hack δημοσιεύτηκε στις 2 Μαΐου 2024 στο κύτταροΦαίνεται να ξεπερνά τις δυσκολίες που απογοήτευσαν εδώ και καιρό προηγούμενες προσπάθειες να αντιστραφεί μια μορφή νευρικής βλάβης που στερεί τον κινητικό έλεγχο από τα άτομα με σκλήρυνση κατά πλάκας και σταδιακά βλάπτει τις γνωστικές λειτουργίες σε πολλούς ανθρώπους καθώς γερνούν.
«Προς το παρόν, δεν υπάρχουν αποτελεσματικές θεραπείες για την αναστροφή της βλάβης της μυελίνης σε καταστροφικές απομυελινωτικές ασθένειες όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας», λέει ο αντίστοιχος συγγραφέας Q. Richard Lu, Ph.D., ανώτερος εμπειρογνώμονας στην έρευνα του εγκεφάλου στο Νοσοκομείο Παίδων του Σινσινάτι.
«Αυτά τα ευρήματα είναι σημαντικά επειδή παρέχουν νέα μονοπάτια θεραπείας που δυνητικά θα μετατοπίσουν τη θεραπευτική εστίαση από την απλή διαχείριση των συμπτωμάτων στην αποτελεσματική προώθηση της επιδιόρθωσης και αναγέννησης της μυελίνης».
Προαγωγή της επούλωσης αφαιρώντας ένα εμπόδιο
Μια σημαντική ιδέα που οδήγησε τα νέα ευρήματα ήταν η παρατήρηση ότι περιοχές του εγκεφάλου που έχουν υποστεί βλάβη από σκλήρυνση κατά πλάκας εξακολουθούν να διαθέτουν τον τύπο των κυττάρων που απαιτούνται για την αποκατάσταση της βλάβης της μυελίνης, αλλά η ασθένεια ενεργοποιεί άλλους τύπους κυττάρων και σήματα που συνδυάζουν δυνάμεις για να αποσιωπήσουν τη λειτουργία επισκευής.
Αυτά τα βοηθητικά κύτταρα στον εγκέφαλο, που ονομάζονται ολιγοδενδροκύτταρα, είναι υπεύθυνα για την παραγωγή περιβλημάτων μυελίνης που τυλίγονται γύρω από τμήματα νευρώνων που μοιάζουν με καλώδια που ονομάζονται άξονες, σαν πλαστική μόνωση γύρω από ένα σύρμα.
Όταν η προστατευτική μυελίνη είναι κατεστραμμένη, είτε λόγω ασθένειας είτε λόγω φθοράς που σχετίζεται με την ηλικία, τα νευρικά σήματα διαταράσσονται. Ανάλογα με το πού οδηγούν τα κατεστραμμένα νεύρα, οι διαταραχές μπορεί να επηρεάσουν την κίνηση, την όραση, τη σκέψη κ.λπ.
Ουσιαστικά, η ερευνητική ομάδα βρήκε έναν τρόπο να αποσιωπήσει τη διαδικασία αθόρυβης αποκατάστασης, επιτρέποντας στα ολιγοδενδροκύτταρα (OLs) ελεύθερα να κάνουν τη δουλειά τους.
Ο εντοπισμός των γενετικών αλλαγών και των σημάτων που εμπλέκονται στη διαδικασία σίγησης επισκευής και η εύρεση μιας μικρής μοριακής ένωσης που μπορεί να αντιστρέψει τη διαδικασία σίγησης ήταν ένα πολύπλοκο έργο.
Στο έργο, το οποίο διήρκεσε πέντε χρόνια, συμμετείχαν τέσσερις συν-συγγραφείς και 29 συνεισφέροντες συγγραφείς από το Νοσοκομείο Παίδων του Σινσινάτι, το Πανεπιστήμιο του Σινσινάτι και 14 άλλα ιδρύματα, συμπεριλαμβανομένων πανεπιστημίων στην Αυστραλία, την Κίνα, τη Γερμανία, την Ινδία, τη Σιγκαπούρη και τις Ηνωμένες Πολιτείες. Βασίλειο.
Ανάμεσα στα κύρια ευρήματα της ομάδας:
Προσδιορίστε τον μηχανισμό πρόληψης της παραγωγής μυελίνης στη ΣΚΠ
Η ανάλυση του αποθηκευμένου ιστού αυτοψίας αποκάλυψε ότι τα OL εντός των βλαβών της ΣΚΠ δεν διαθέτουν ένα σημάδι ενεργοποίησης ιστόνης που ονομάζεται H3K27ac, ενώ εκφράζουν υψηλά επίπεδα δύο άλλων κατασταλτικών σημαδιών ιστόνης H3K27me3 και H3K9me3 που σχετίζονται με τη δραστηριότητα του γονιδίου σιγής.
Βρείτε μια ένωση που μπορεί να αντιστρέψει τη διαδικασία σιγής
Η ερευνητική ομάδα έψαξε μέσα από μια βιβλιοθήκη εκατοντάδων μικρών μορίων που είναι γνωστό ότι στοχεύουν ένζυμα που μπορούν να ρυθμίσουν την έκφραση γονιδίων και να επηρεάσουν τα σιωπηλά OL.
Η ομάδα διαπίστωσε ότι η ένωση ESI1 (Epigenetic Silence Inhibitor 1) ήταν περίπου πέντε φορές πιο ισχυρή από οποιαδήποτε άλλη ένωση που εξέτασε.
Η ένωση τριπλασίασε τα επίπεδα του επιθυμητού σήματος ιστόνης H3K27ac σε OL, ενώ μείωσε απότομα τα επίπεδα των δύο κατασταλτικών σημαδιών ιστόνης.
Επιπλέον, η έρευνα αποκαλύπτει έναν νέο τρόπο με τον οποίο το ESI1 προωθεί τη δημιουργία ειδικών ρυθμιστικών κόμβων χωρίς μεμβράνες, γνωστών ως «βιομοριακά συμπυκνώματα» εντός του κυτταρικού πυρήνα που ελέγχουν τα επίπεδα λιπιδίων και χοληστερόλης.
Αυτοί οι άξονες λειτουργούν ως εστιακά σημεία για την προώθηση της παραγωγής απαραίτητων λιπών και χοληστερόλης που απαιτούνται για τη δημιουργία της μυελίνης, ενός κρίσιμου συστατικού των νευρικών ινών.
Παρουσιάζει οφέλη σε ποντίκια και ανθρώπινο ιστό που έχουν αναπτυχθεί στο εργαστήριο
Τόσο σε ηλικιωμένα ποντίκια όσο και σε ποντίκια που μιμούνται τη σκλήρυνση κατά πλάκας, η θεραπεία με ESI1 διέγειρε την παραγωγή περιβλήματος μυελίνης και βελτίωσε τη χαμένη νευρική λειτουργία. Οι δοκιμές περιελάμβαναν παρακολούθηση της ενεργοποίησης γονιδίων, μέτρηση μικροσκοπικών νέων περιβλημάτων μυελίνης που περιβάλλουν τους άξονες και σημειώνοντας ότι τα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία ήταν πιο γρήγορα στην πλοήγηση σε έναν υδάτινο λαβύρινθο.
Στη συνέχεια, η ομάδα δοκίμασε τη θεραπεία σε ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα που αναπτύχθηκαν στο εργαστήριο. Η ομάδα χρησιμοποίησε έναν τύπο εγκεφαλικού οργανοειδούς, τα οργανοειδή μυελίνης, τα οποία είναι πολύ πιο απλά από έναν ολόκληρο εγκέφαλο, αλλά εξακολουθούν να παράγουν πολύπλοκα κύτταρα μυελίνης.
Η μελέτη ανέφερε ότι όταν τα οργανοειδή εκτέθηκαν σε ESI1, η θεραπεία οδήγησε σε επέκταση του περιβλήματος μυελίνης των κυττάρων μυελίνης.
Συνέπειες και επόμενα βήματα
Η ΣΚΠ είναι η πιο κοινή και πιο γνωστή από τις πολλές κύριες νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Ο Lu λέει ότι τα νέα ευρήματα μπορεί να πυροδοτήσουν μια νέα προσέγγιση για την ανάσχεση των εκφυλιστικών επιπτώσεων αυτών των καταστάσεων.
Η θεραπεία αναγέννησης μυελίνης μπορεί επίσης να είναι ευεργετική για άτομα που αναρρώνουν από τραυματισμούς του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού.
Αλλά ο μακροπρόθεσμος αντίκτυπος της μελέτης είναι η πιθανότητα το ESI1, ή παρόμοιες ενώσεις, να μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να βοηθήσουν στην επιβράδυνση ή ακόμα και στην αναστροφή των γνωστικών απωλειών που συμβαίνουν συχνά κατά τη γήρανση. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η απώλεια μυελίνης παίζει ρόλο στην απώλεια της γνωστικής λειτουργίας που σχετίζεται με την ηλικία, λέει ο Lu.
Ωστόσο, απαιτείται περισσότερη έρευνα για να καθοριστεί εάν μπορούν να ξεκινήσουν κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους για να αξιολογηθεί το ESI1 ως πιθανή θεραπεία. Για παράδειγμα, οι επιδράσεις του ESI1 μπορεί να χρειαστεί να τροποποιηθούν προσαρμόζοντας τη δόση ή τη διάρκεια της θεραπείας ή χρησιμοποιώντας τη «θεραπεία παλμών» κατά τη διάρκεια συγκεκριμένων χρονικών παραθύρων. Απαιτούνται επίσης περαιτέρω μελέτες για να καθοριστεί εάν πιο αποτελεσματικές ενώσεις ESI1 μπορούν να σχεδιαστούν από την αρχή.
«Αυτή η μελέτη είναι μια αρχή», λέει ο Lu. «Πριν ανακαλυφθεί το ESI1, οι περισσότεροι επιστήμονες πίστευαν ότι η αποτυχία της επαναμυελίνωσης στη σκλήρυνση κατά πλάκας οφειλόταν στη διακοπή της ανάπτυξης πρόδρομων ουσιών, τώρα αποδεικνύεται ότι η αντιστροφή της δραστηριότητας σιγής στα OL που υπάρχουν στον κατεστραμμένο εγκέφαλο θα μπορούσε να επιτρέψει την αναγέννηση της μυελίνης.
Σχετικά με τη μελέτη
Αυτοί οι ερευνητές συνέβαλαν εξίσου ως συν-πρώτοι συγγραφείς: Xuezao Liu, Dazuan Eric Chen, Xiaowen Zhong και Chuntao Zhao, όλοι από το Νοσοκομείο Παίδων του Σινσινάτι. Ο Xuelian He, του Δεύτερου Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Δυτικής Κίνας, Σιτσουάν, Κίνα, ήταν συν-συγγραφέας της αλληλογραφίας.
Οι συν-συγγραφείς από το Νοσοκομείο Παίδων του Σινσινάτι περιλαμβάνουν τους Ligu Zhang, Arman Bayat, Eva Nicholson, William Seibel, Mei Chen, Adam Dorson, Jason Chiu και Michael Jankowski. Ο Pingfang Yan, του Τμήματος Φαρμακευτικών Επιστημών του Πανεπιστημίου του Σινσινάτι, συνέβαλε επίσης.
Χρηματοδότηση: Οι πηγές χρηματοδότησης για αυτήν τη μελέτη περιλαμβάνουν την Εθνική Εταιρεία Σκλήρυνσης Κατά Πλάκας, τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (R01NS113965, R01NS105715, R01AA030486, R01AI172959 και R35NS097303) και το Εθνικό Κλειδί Πρόγραμμα Έρευνας και Ανάπτυξης της Κίνας (12025). Οι συγγραφείς δεν δηλώνουν σύγκρουση συμφερόντων.
Σχετικά με την έρευνα για την πολλαπλή σκλήρυνση
συγγραφέας: Τιμ Μπόνφιλντ
πηγή: Νοσοκομείο Παίδων Σινσινάτι
επικοινωνία: Tim Bonfield – Νοσοκομείο Παίδων του Σινσινάτι
εικόνα: Η εικόνα πιστώθηκε στο Neuroscience News
Αρχική αναζήτηση: Κλειστή πρόσβαση.
“Η επιγενετική αναγέννηση που προκαλείται από μικρά μόρια προάγει τη συμπύκνωση SREBP και ξεπερνά τα εμπόδια στην αναγέννηση της μυελίνης στο ΚΝΣ.«Από τους S. Richard Law et al. κύτταρο
μια περίληψη
Η επιγενετική αναγέννηση που προκαλείται από μικρά μόρια προάγει τη συμπύκνωση SREBP και υπερνικά τα εμπόδια στην αναγέννηση της μυελίνης στο ΚΝΣ.
Καλύτερες στιγμές
- Ένας επιγενετικός φραγμός μειώνει την παραγωγή μυελίνης στις βλάβες της πολλαπλής σκλήρυνσης
- Ο μικρομοριακός αναστολέας ESI1 ενισχύει την παραγωγή και την αναγέννηση της μυελίνης του ΚΝΣ
- Το ESI1 προάγει την (επαν)μυελίωση σε ηλικιωμένα ποντίκια ενώ αναστρέφει τη γνωστική έκπτωση
- Το τοπίο ενεργού χρωματίνης που δημιουργείται από συμπύκνωση ESI1 και SREBP προάγει τη μυελίνωση
περίληψη
Η αποτυχία επαναμυελίνωσης σε ασθένειες όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ) θεωρήθηκε ότι συνεπάγεται κατασταλμένη ωρίμανση προδρόμων ολιγοδενδροκυττάρων. Ωστόσο, τα ολιγοδενδροκύτταρα υπάρχουν σε βλάβες της ΣΚΠ αλλά στερούνται παραγωγής μυελίνης.
Βρήκαμε ότι τα ολιγοδενδροκύτταρα στις βλάβες αποσιωπώνται επιγενετικά. Αναπτύσσοντας έναν διαγονιδιακό ανταποκριτή που επισημαίνει διαφοροποιημένα ολιγοδενδροκύτταρα για φαινοτυπικό έλεγχο, εντοπίσαμε έναν μικρό επιγενετικό αναστολέα σίγησης (ESI1) που προάγει την παραγωγή μυελίνης και την επένδυση.
Το ESI1 προάγει την επαναμυελίνωση σε ζωικά μοντέλα απομυελίνωσης και επιτρέπει… Πάλι Μυελίωση των αναγεννημένων νευραξόνων του ΚΝΣ.
Η θεραπεία με ESI1 επιμήκυνε τα έλυτρα μυελίνης σε οργανοειδή που προέρχονται από iPSC και αύξησε την (επαν)μυελίωση σε ηλικιωμένα ποντίκια, ενώ αναστράφηκε τη γνωστική έκπτωση που σχετίζεται με την ηλικία.
Το Multi-omics αποκάλυψε ότι το ESI1 επάγει ένα τοπίο ενεργού χρωματίνης που ενεργοποιεί τις οδούς μυελίνης και επαναπρογραμματίζει το μεταβολισμό.
Συγκεκριμένα, το ESI1 οδήγησε στον σχηματισμό πυρηνικών συμπυκνωμάτων των κύριων ρυθμιστών μεταβολισμού λιπιδίων SREBP1/2, συγκεντρώνοντας μεταγραφικούς συνενεργοποιητές για να οδηγήσουν τη βιοσύνθεση λιπιδίων/χοληστερόλης.
Η μελέτη μας υπογραμμίζει τη δυνατότητα στόχευσης της επιγενετικής σίγασης για να καταστεί δυνατή η αναγέννηση της μυελίνης του ΚΝΣ σε απομυελινωτικές ασθένειες και τη γήρανση.