Θα μπορούσε ένας αρχαίος ιός να είναι γενετικός οδηγός για τον αυτισμό;

περίληψη: Η ανάλυση του γονιδιώματος και του μεταγραφώματος αποκάλυψε ότι τα μοντέλα αυτισμού αρουραίων BTBR έχουν αυξημένα επίπεδα ενδογενών ρετροϊικών γονιδίων. Τα μοντέλα BTBR/R της ASD έδειξαν διαφορές στην έκφραση μιας ποικιλίας γονιδίων που υποδεικνύουν αυτοενεργοποίηση ρετροϊών. Τα ποντίκια BTBR/R παρουσιάζουν συμπεριφορές που μοιάζουν με αυτισμό χωρίς μειωμένες μαθησιακές ικανότητες.

πηγή: Πανεπιστήμιο του Κόμπε

Ο αυτισμός (διαταραχή του φάσματος του αυτισμού) είναι μια νευροαναπτυξιακή διαταραχή που παραμένει σε μεγάλο βαθμό ανεξερεύνητη παρά τον ταχέως αυξανόμενο αριθμό ασθενών.

Οι λόγοι για αυτή τη συνεχιζόμενη αύξηση των ατόμων με αυτισμό περιλαμβάνουν αλλαγές στα διαγνωστικά κριτήρια και οι ηλικιωμένοι πατέρες γίνονται πιο συχνοί.

Ο αυτισμός σχετίζεται στενά με γενετικούς παράγοντες και μπορεί να προκληθεί από ανωμαλίες στη δομή του DNA, όπως η διακύμανση του αριθμού των αντιγράφων.

Ζωικά μοντέλα, ιδιαίτερα αρουραίοι, χρησιμοποιούνται συχνά στην έρευνα για να ρίξουν φως στην παθολογία του αυτισμού. Μεταξύ αυτών των μοντέλων, το BTBR/J είναι ένα μοντέλο ποντικιού της φυσικής έναρξης του αυτισμού που χρησιμοποιείται συνήθως.

Μελέτες έχουν αναφέρει διάφορες ανωμαλίες σε ποντίκια BTBR/J, συμπεριλαμβανομένης της βλάβης του σκληρού σώματος (το οποίο συνδέει το αριστερό και το δεξί ημισφαίριο του εγκεφάλου) και την υπερβολική σηματοδότηση του ανοσοποιητικού συστήματος.

Ωστόσο, δεν είναι πλήρως κατανοητό γιατί η συγκεκριμένη φυλή εμφανίζει ανωμαλίες συμπεριφοράς που μοιάζουν με αυτισμό.

Ο στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να ρίξει φως στον μηχανισμό εμφάνισης αυτών των διαταραχών συμπεριφοράς που μοιάζουν με αυτισμό, πραγματοποιώντας μια συγκριτική ανάλυση του BTBR/J και των υποτύπων του BTBR/R.

ερευνητικά αποτελέσματα

Πρώτα απ ‘όλα, οι ερευνητές πραγματοποίησαν μαγνητικές τομογραφίες σε ποντίκια BTBR/J και BTBR/R για να διερευνήσουν δομικές διαφορές σε κάθε περιοχή του εγκεφάλου.

Τα αποτελέσματα αποκάλυψαν ότι υπήρχαν διαφορές μεταξύ ποντικών BTBR/J και BTBR/R σε 33 περιοχές συμπεριλαμβανομένης της αμυγδαλής. Μια ιδιαίτερα αξιοσημείωτη διαφορά που διαπιστώθηκε είναι ότι παρόλο που το κάλλος του σώματος του BTBR/J είναι εξασθενημένο, οι BTBR/R είναι φυσιολογικοί.

Στη συνέχεια, η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε τη μέθοδο matrix-CGH για να συγκρίνει τις παραλλαγές του αριθμού αντιγράφων BTBR/R με αυτές ενός κανονικού μοντέλου ποντικιού (B6). Αποκάλυψαν ότι τα ποντίκια BTBR/R είχαν σημαντικά αυξημένα επίπεδα ενδογενούς ρετροϊού (ERV) σε σύγκριση με τα ποντίκια B6.

Επιπλέον, οι δοκιμές qRT-PCR αποκάλυψαν ότι αυτοί οι ρετροϊοί επανενεργοποιήθηκαν σε ποντίκια BTBR/R. Από την άλλη πλευρά, σε ποντίκια B6 δεν υπήρξε καμία αλλαγή στην έκφραση LINE ERV (ταξινομημένη στην ίδια επαναλαμβανόμενη αλληλουχία), υποδεικνύοντας ότι αυτή η ενεργοποίηση του ιού είναι ειδική για BTBR.

Στη συνέχεια, οι ερευνητές πραγματοποίησαν ανάλυση RNA μονοκυττάρου στους ιστούς εμβρυϊκών ποντικών BTBR (στον σάκο του κρόκου και στο οργανίδιο). Τα αποτελέσματα παρέχουν στοιχεία για την ενεργοποίηση του ERV σε ποντικούς BTBR, στα οποία παρατηρούνται αλλαγές έκφρασης σε ένα σύνολο γονιδίων κατάντη του ERV.

Τέλος, οι ερευνητές ερεύνησαν διεξοδικά τις διαφορές μεταξύ BTBR/J και BTBR/R σε επίπεδο συμπεριφοράς. Τα ποντίκια BTBR/R ήταν λιγότερο ανήσυχα από τα BTBR/J και εμφάνισαν ποιοτικές αλλαγές στη φωνητική φωνή υπερήχων, η οποία μετράται ως μέθοδος για την αξιολόγηση της επικοινωνιακής ικανότητας σε ποντίκια.

Τα ποντίκια BTBR/R έδειξαν επίσης περισσότερες συμπεριφορές αυτο-περιποίησης και έθαψαν περισσότερα μάρμαρα στο τεστ μαρμάρου ταφής.

Αυτά τα δύο τεστ έχουν σχεδιαστεί για να ανιχνεύουν επαναλαμβανόμενες ανωμαλίες συμπεριφοράς σε άτομα με αυτισμό. Από τα αποτελέσματα, ήταν προφανές ότι το BTBR/R εμφανίζει πιο συχνές (δηλαδή, πιο επεισοδιακές) συμπεριφορές από το BTBR/J.

Το τεστ κοινωνικής αλληλεπίδρασης 3 θαλάμων, το οποίο μετρά πόσο στενά μπορεί ένα ποντίκι να πλησιάσει ένα άλλο ποντίκι, αποκάλυψε πιο έντονα κοινωνικά ελλείμματα στα ποντίκια BTBR/R από ό,τι στα ποντίκια BTBR/J.

Επιπλέον, ο λαβύρινθος Barnes χρησιμοποιήθηκε για τη διεξαγωγή του τεστ χωρικής μάθησης, στο οποίο τα ποντίκια BTBR/J εμφάνισαν μειωμένη ικανότητα μάθησης σε σύγκριση με το B6 (κανονικά ποντίκια). Από την άλλη πλευρά, τα ποντίκια BTBR/R έδειξαν παρόμοια ικανότητα με το B6.

Συνολικά, η μελέτη αποκάλυψε ότι η ενεργοποίηση ρετροϊού προκαλεί αύξηση των παραλλαγών του αριθμού αντιγράφων σε ποντίκια BTBR, οδηγώντας στις διαφορές στη συμπεριφορά και τη δομή του εγκεφάλου που παρατηρούνται στα ποντίκια BTBR/J και BTBR/R.

Περαιτέρω εξελίξεις

Τα ποντίκια BTBR/J χρησιμοποιούνται ευρέως από ερευνητές ως μοντέλο ποντικιού του αυτισμού. Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης υπογραμμίζουν το άλλο πλεονέκτημα του στελέχους των ποντικών BTBR/R επειδή παρουσιάζουν συμπεριφορά παρόμοια με αυτισμό χωρίς να διακυβεύεται η ικανότητα χωρικής μάθησης. Τα ευρήματα υποδηλώνουν επίσης ότι μπορεί να είναι δυνατή η ανάπτυξη νέων θεραπειών για τον αυτισμό που εμποδίζουν την ενεργοποίηση του ERV.

Επιπλέον, είναι απαραίτητο να ταξινομηθούν οι υποτύποι του αυτισμού σύμφωνα με τον μηχανισμό εμφάνισής τους, κάτι που είναι ένα ζωτικό πρώτο βήμα προς το άνοιγμα νέων οδών για τη θεραπεία του αυτισμού.

Χρηματοδότηση:

Η μελέτη υποστηρίχθηκε με χρηματοδότηση από οργανισμούς συμπεριλαμβανομένων των εξής:

Δείτε επίσης

• Χορηγίες για βοήθεια για επιστημονική έρευνα (α) από την Ιαπωνική Εταιρεία για την Προώθηση της Επιστήμης.
• Το «Στρατηγικό Ερευνητικό Πρόγραμμα για Επιστήμες του Εγκεφάλου (SRPBS)» του Ιαπωνικού Οργανισμού Ιατρικής Έρευνας και Ανάπτυξης (Ψυχικές και Νευρολογικές Διαταραχές)
• Takeda Science Foundation

Σχετικά με αυτά τα νέα για τη γενετική και τον αυτισμό

συγγραφέας: Αλήθεια Τάουνσεντ
πηγή: Πανεπιστήμιο του Κόμπε
επικοινωνία: Truth Townsend – Πανεπιστήμιο Kobe
εικόνα: Η εικόνα πιστώθηκε στο Neuroscience News. Δημιουργήθηκε με Τεχνολογία DALL-E 2

Αρχική αναζήτηση: ανοιχτή πρόσβαση.
“Παλιό παράδειγμα με νέες γνώσεις: οι ενδογενείς ρετροϊοί οδηγούν την εξέλιξη προς την ευαισθησία της ASD και παραβιάζουν μηχανήματα μεταγραφής κατά την ανάπτυξηΓράφτηκε από τους Tohru Takumi et al. Μοριακή Ψυχιατρική

μια περίληψη

Παλιό παράδειγμα με νέες ιδέες: οι ενδογενείς ρετροϊοί οδηγούν την εξέλιξη προς την ευαισθησία της ASD και την αεροπειρατεία μεταγραφικού μηχανήματος κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης

Το BTBR t⁺ITpr3^{εκπληρώ}Το Strain/J (BTBR/J) είναι ένα από τα πιο έγκυρα μοντέλα ιδιοπαθούς αυτισμού, που χρησιμεύει ως προηγμένο γενετικό εργαλείο για την ανατομή της πολυπλοκότητας του αυτισμού.

Διαπιστώσαμε ότι ένα αδελφό στέλεχος με άθικτο corpus callosum, BTBR TF/ArtRbrc (BTBR/R), έδειξε πιο έντονα συμπτώματα αυτιστικού πυρήνα αλλά μέτρια συνδεσιμότητα υπερήχων/μνήμης εξαρτώμενη από τον ιππόκαμπο, η οποία μπορεί να μιμείται τον αυτισμό στο υψηλότερο λειτουργικό φάσμα.

Είναι ενδιαφέρον ότι ένας διαταραγμένος μηχανισμός σίγασης γονιδίων έχει ως αποτέλεσμα την υπερδραστηριότητα των ενδογενών ρετροϊών (ERV), ενός υπολειπόμενου γενετικού συστατικού της αρχαίας ρετροϊικής λοίμωξης, που αυξάνει τον σχηματισμό παραλλαγής αριθμού αντιγράφων (CNV) στα δύο στελέχη BTBR.

Αυτό το χαρακτηριστικό καθιστά το στέλεχος BTBR ένα μοντέλο πολλαπλών θέσεων που εξακολουθεί να εξελίσσεται προς υψηλότερη ευαισθησία ASD.

Επιπλέον, ένα ενεργό ERV, παρόμοιο με τη μολυσματικότητα του ιού, παρακάμπτει την ολοκληρωμένη απόκριση στρες (ISR) της άμυνας του ξενιστή και καταλαμβάνει τον μεταγραφικό μηχανισμό κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης σε στελέχη BTBR.

Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν διπλούς ρόλους για το ERV στην παθογένεση της ΔΑΦ, οδηγώντας σε μακροπρόθεσμη εξέλιξη του γονιδιώματος του ξενιστή και στη διαχείριση των κυτταρικών οδών ως απόκριση σε ιογενή μόλυνση, που έχουν άμεσες επιπτώσεις στην εμβρυϊκή ανάπτυξη.

Η έκφραση της άγριου τύπου Draxin σε BTBR/R καθιστά επίσης αυτήν την υποαλυσίδα ένα πιο ακριβές μοντέλο για τη διερεύνηση της υποκείμενης αιτιολογίας του αυτισμού χωρίς τη συμμετοχή εξασθενημένων δεσμίδων πρόσθιου εγκεφάλου όπως στο BTBR/J.