Υποδοχέας σεροτονίνης 2C που σχετίζεται με παχυσαρκία και δυσπροσαρμοστική συμπεριφορά

περίληψη: Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο του υποδοχέα της σεροτονίνης 2C παίζουν σημαντικό ρόλο στην παχυσαρκία και στις δυσλειτουργικές συμπεριφορές τόσο σε μοντέλα ανθρώπων όσο και σε ζώα.

Πηγή: Baylor College of Medicine

Μια συλλογική μελέτη που περιλαμβάνει το Baylor College of Medicine, το Πανεπιστήμιο του Κέμπριτζ και την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του Έξετερ αποκάλυψε ένα νέο γονίδιο που σχετίζεται με την παχυσαρκία και τη δυσπροσαρμοστική συμπεριφορά.

Τα στοιχεία δείχνουν ότι σπάνιες μεταλλάξεις στο γονίδιο του υποδοχέα σεροτονίνης 2C παίζουν ρόλο στην ανάπτυξη παχυσαρκίας και διαταραγμένων συμπεριφορών σε μοντέλα ανθρώπων και ζώων.

Τα αποτελέσματα δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό Ιατρική της φύσηςΈχει διαγνωστικές και θεραπευτικές επιπτώσεις.

“Η σεροτονίνη είναι μια χημική ουσία που παράγεται στον εγκέφαλο και δρα ως νευροδιαβιβαστής, που σημαίνει ότι μεταδίδει μηνύματα από το ένα μέρος του εγκεφάλου στο άλλο. Η σεροτονίνη μεταδίδει το μήνυμα δεσμευόμενη σε εγκεφαλικά κύτταρα που φέρουν υποδοχείς σεροτονίνης. Αυτά τα εγκεφαλικά κύτταρα εμπλέκονται σε μια ποικιλία λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένης της όρεξης για τη διάθεση και ορισμένων κοινωνικών συμπεριφορών, μεταξύ άλλων», δήλωσε ο συν-συγγραφέας Δρ. Young Xu, καθηγητής παιδιατρικής-διατροφής και μοριακής και κυτταρικής βιολογίας στο Baylor.

Στην τρέχουσα μελέτη, το εργαστήριο του Xu και το εργαστήριο του Δρ Sadaf Farooqi στο Πανεπιστήμιο του Cambridge συνεργάστηκαν για να μελετήσουν το ρόλο ενός από τους υποδοχείς σεροτονίνης, του υποδοχέα σεροτονίνης 2C, στη ρύθμιση του βάρους και της συμπεριφοράς.

Συνδυάζοντας την ατομική τεχνογνωσία κάθε εργαστηρίου – βασικές και ζωικές γενετικές μελέτες στο εργαστήριο του Xu και ανθρώπινη γενετική στο εργαστήριο του Farooqi – η ομάδα μπόρεσε να αποδείξει ότι ο υποδοχέας σεροτονίνης 2C είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής του σωματικού βάρους και ορισμένων συμπεριφορών.

Το έργο ξεκίνησε με τη διαπίστωση ότι ορισμένα πολύ παχύσαρκα παιδιά φέρουν σπάνιες μεταλλάξεις ή παραλλαγές του γονιδίου του υποδοχέα σεροτονίνης 2C. Οι ερευνητές εντόπισαν 13 διαφορετικούς τύπους παχυσαρκίας που σχετίζονται με 19 άσχετα άτομα. Περαιτέρω χαρακτηρισμός των παραλλαγών αποκάλυψε ότι 11 από αυτές προκαλούν απώλεια της λειτουργίας του υποδοχέα.

«Τα άτομα με παραλλαγές απώλειας λειτουργικότητας βιώνουν υπερφαγία ή υπερβολική όρεξη και έναν ορισμένο βαθμό δυσπροσαρμοστικής συμπεριφοράς και συναισθηματικής αστάθειας, που αναφέρεται σε γρήγορες και συχνά υπερβολικές αλλαγές στη διάθεση, συμπεριλαμβανομένων δυνατών συναισθημάτων όπως γέλιο ή κλάμα. Ανεξέλεγκτος ή αυξημένος εκνευρισμός ή είπε ο Σω.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα μοντέλα ζώων που έφεραν μία από τις ανθρώπινες μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας έγιναν επίσης παχύσαρκα, επιβεβαιώνοντας την υποψία της ομάδας ότι οι μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας του γονιδίου του υποδοχέα σεροτονίνης 2C εμπλέκονται στην παχυσαρκία.

«Αυτό είναι ένα σημαντικό εύρημα από διαγνωστική άποψη», είπε ο Xu. “Προτείνουμε να συμπεριληφθεί το γονίδιο του υποδοχέα σεροτονίνης 2C σε διαγνωστικά γονιδιακά πάνελ για σοβαρή παιδική παχυσαρκία.”

Επιπλέον, η ομάδα εντόπισε έναν μηχανισμό με τον οποίο αυτές οι μεταλλάξεις μπορεί να οδηγήσουν σε παχυσαρκία. «Διαπιστώσαμε ότι ο υποδοχέας σεροτονίνης 2C απαιτείται για τη διατήρηση της κανονικής δραστηριότητας πυροδότησης των νευρώνων POMC στον υποθάλαμο», είπε ο Xu. “Όταν ένας υποδοχέας έχει μετάλλαξη απώλειας λειτουργίας, η ενεργότητα πυροδότησης των νευρώνων POMC εξασθενεί και ως αποτέλεσμα τα ζώα υπερφαγούν και γίνονται παχύσαρκα. Απαιτείται κανονική δραστηριότητα πυροδότησης αυτών των νευρώνων για την καταστολή της υπερφαγίας.”

Οι ερευνητές εργάστηκαν επίσης με ένα μοντέλο ποντικιού για να διερευνήσουν τη σχέση μεταξύ μεταλλάξεων απώλειας λειτουργίας και συμπεριφοράς.

«Επιβεβαιώσαμε ότι η παρουσία της μετάλλαξης οδήγησε σε μειωμένη κοινωνική επικοινωνία και αυξημένη επιθετικότητα στα ποντίκια», είπε ο Xu. Πριν από αυτά τα ευρήματα, υπήρχαν ελάχιστα στοιχεία ότι οι υποδοχείς σεροτονίνης 2C απαιτούνταν για τη διατήρηση της φυσιολογικής συμπεριφοράς και την πρόληψη της επιθετικότητας. Μας ενδιαφέρει να ερευνήσουμε τον μηχανισμό».

Σε μεταφραστικό επίπεδο, τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι οι ασθενείς που αναπτύσσουν παχυσαρκία λόγω μετάλλαξης απώλειας λειτουργίας αυτού του γονιδίου μπορεί να ωφεληθούν από ενώσεις που μπορούν να παρακάμψουν ελλείμματα στον υποδοχέα μετάλλαξης, όπως η σετμελανοτίδη, δρώντας απευθείας στα κατάντη μονοπάτια. . Πρέπει να διεξαχθούν περισσότερες μελέτες για να δοκιμαστεί αυτή η προσέγγιση.

Σχετικά με αυτήν την έρευνα στο Neuroscience News

συντάκτης: γραφείο Τύπου
Πηγή: Baylor College of Medicine
επικοινωνία: Γραφείο Τύπου – Baylor College of Medicine
εικόνα: Πιστώσεις εικόνας σε ερευνητές

Αρχική αναζήτηση: ανοιχτή πρόσβαση.
“Παραλλαγές απώλειας λειτουργίας του ανθρώπου σε υποδοχείς σεροτονίνης 2C που σχετίζονται με παχυσαρκία και δυσπροσαρμοστική συμπεριφοράΓράφτηκε από τους Yong Xu et al. Ιατρική της φύσης

Δείτε επίσης

μια περίληψη

Παραλλαγές απώλειας λειτουργίας του ανθρώπου σε υποδοχείς σεροτονίνης 2C που σχετίζονται με παχυσαρκία και δυσπροσαρμοστική συμπεριφορά

Οι αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και οι αγωνιστές των υποδοχέων χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας, του άγχους και της κατάθλιψης.

Εδώ εξετάσαμε τον ρόλο των υποδοχέων σεροτονίνης 2C (5-HT_{2 γ}ιη) στη ρύθμιση του βάρους και της συμπεριφοράς.

Χρησιμοποιώντας την αλληλουχία εξωμάτων 2.548 παχύσαρκων και 1.117 μη παχύσαρκων μαρτύρων, εντοπίσαμε 13 σπάνιες παραλλαγές στο γονίδιο που κωδικοποιεί το 5-HT._{2 γ}s (HTR2C) σε 19 άσχετα άτομα (3 άνδρες και 16 γυναίκες).

Έντεκα παραλλαγές προκάλεσαν απώλεια λειτουργίας στα κύτταρα HEK293. Όλα τα άτομα που έφεραν τις παραλλαγές είχαν υπερφαγία και κάποιο βαθμό δυσπροσαρμοστικής συμπεριφοράς.

Αρσενικά ποντίκια με ανθρώπινη αμνησία HTR2C η παραλλαγή ανέπτυξε παχυσαρκία και μείωσε την κοινωνική διερευνητική συμπεριφορά. Τα θηλυκά ποντίκια ετερόζυγα για την ίδια παραλλαγή εμφάνισαν παρόμοια ελλείμματα με μειωμένη σοβαρότητα.

χρησιμοποιώντας 5-HT_{2 γ}Ο R-αγωνιστής λορκασερίνη, βρήκαμε ότι η αποπόλωση των νευρώνων της προοπιομελανοκορτίνης που καταστέλλουν την όρεξη μειώθηκε σε προσβεβλημένους αρουραίους. Συμπερασματικά, δείχνουμε ότι το 5-HT_{2 γ}Το R εμπλέκεται στη ρύθμιση της ανθρώπινης όρεξης, βάρους και συμπεριφοράς.

Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι οι αγωνιστές των υποδοχέων μελανοκορτίνης μπορεί να είναι αποτελεσματικοί στη θεραπεία της σοβαρής παχυσαρκίας σε άτομα που φέρουν HTR2C παραλλαγές. Το προτείνουμε HTR2C Θα πρέπει να περιλαμβάνονται σε διαγνωστικά γονιδιακά πάνελ για σοβαρή παιδική παχυσαρκία.