Οι αποκλεισμοί άλφα-συνουκλεΐνης του Πάρκινσον μπορεί να οδηγήσουν σε ανισορροπία ασβεστίου

Η τοξική συσσώρευση της πρωτεΐνης άλφα-συνουκλεΐνης, χαρακτηριστικό της νόσου του Πάρκινσον, μπορεί να οδηγήσει σε ανισορροπία ασβεστίου καθώς το μέταλλο συσσωρεύεται σε επιβλαβή επίπεδα στα νευρικά κύτταρα νωρίς στη νευροεκφυλιστική κατάσταση, σύμφωνα με μελέτη σε ποντίκια και ανθρώπινα κύτταρα. .

Μεμονωμένα μόρια άλφα-συνουκλεΐνης έχουν βρεθεί ότι ενεργοποιούν την αντλία ασβεστίου στην κυτταρική μεμβράνη. Η αντλία ασβεστίου είναι μια πρωτεΐνη που μεταφέρει ιόντα ασβεστίου έξω από τα κύτταρα για να διατηρήσει τα επίπεδα ασβεστίου σε ένα υγιές εύρος.

Ωστόσο, όταν η άλφα-συνουκλεΐνη άρχισε να συσσωρεύεται, αυτή η ενεργοποίηση μετατοπίστηκε σε μια άλλη ενδοκυτταρική αντλία ασβεστίου, διαταράσσοντας την ομοιόσταση του ασβεστίου. Αυτή η μετατόπιση πιστεύεται ότι συμβαίνει νωρίς στην πορεία της νόσου του Πάρκινσον και μπορεί να χρησιμεύσει ως σημείο καμπής για την ανάπτυξη και την εξέλιξη της νόσου, σύμφωνα με τους ερευνητές.

Οι επιστήμονες σημείωσαν ότι αυτή η ανακάλυψη είναι ένα σημαντικό βήμα προς την κατανόηση των μηχανισμών πίσω από τη νόσο του Πάρκινσον, προσθέτοντας ότι ο χειρισμός της ισορροπίας του ασβεστίου θα μπορούσε να προσφέρει νέους τρόπους για τη διάγνωση και τη θεραπεία της νόσου.

η μελέτη, “Η μονομερική α-συνουκλεΐνη ενεργοποιεί την αντλία ασβεστίου στην πλασματική μεμβράνη», δημοσιεύτηκε στο Περιοδικό Embu.

Προτάσεις για διάβασμα

Η αντλία ασβεστίου στα κύτταρα, όταν ενεργοποιηθεί, αποτρέπει την ανισορροπία

Στη νόσο του Πάρκινσον, μεμονωμένες μονάδες άλφα-συνουκλεΐνης μπορούν να πάρουν λάθος σχήμα και να συσσωματωθούν σε τοξικά συσσωματώματα που βλάπτουν τα νευρικά κύτταρα, συμβάλλοντας στον τρόπο με τον οποίο αναπτύσσεται και εξελίσσεται η ασθένεια με την πάροδο του χρόνου. Ωστόσο, η λειτουργία αυτών των ελεύθερων μεμονωμένων μονάδων δεν ήταν σαφής.

Χρησιμοποιώντας την άλφα-συνουκλεΐνη ως δόλωμα για την παγίδευση και την απομάκρυνση οποιωνδήποτε αλληλεπιδρώντων πρωτεϊνών, μια διεθνής ομάδα με επικεφαλής ερευνητές στο Δανικό Ερευνητικό Ινστιτούτο για τη Μεταφραστική Νευροεπιστήμη (DANDRET) του Πανεπιστημίου του Aarhus στη Δανία, διαπίστωσε ότι η ελεύθερη άλφα-συνουκλεΐνη ενεργοποιεί μια αντλία ασβεστίου, που ονομάζεται Το PCMA, βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνη και αποτρέπει τη συσσώρευση ασβεστίου.

Τα ιόντα ασβεστίου μπορούν να κινηθούν μέσα και έξω από τους νευρώνες και η ροή τους μπορεί να ελέγξει την ποσότητα των μοριακών μηνυμάτων που στέλνουν οι νευρώνες στα γειτονικά κύτταρα. Σε νευρώνες που ελήφθησαν από τον εγκέφαλο του ποντικιού, η ελεύθερη άλφα-συνουκλεΐνη χαρτογραφήθηκε στο PMCA στη σύναψη, τον τόπο στενής επαφής μεταξύ των νευρώνων όπου εκπέμπουν σήματα για να επικοινωνήσουν μεταξύ τους.

Περαιτέρω πειράματα έδειξαν ότι η ελεύθερη άλφα-συνουκλεΐνη ενεργοποιεί το PMCA, όπως αποδεικνύεται από μια σημαντική αύξηση στη ροή ασβεστίου έξω από τους νευρώνες.

«Η ενεργοποίηση φαίνεται να είναι ιδιαίτερα σημαντική στην προσυναπτική περιοχή των νευρώνων, η οποία είναι υπεύθυνη για τη μετάδοση σημάτων στο νευρωνικό δίκτυο του εγκεφάλου», δήλωσε ο Paul Nissen, ανώτερος συγγραφέας της μελέτης στο Πανεπιστήμιο Aarhus. Δελτίο τύπου του Πανεπιστημίου.

«Είναι γνωστό ότι ο aSN [alpha-synuclein] Συσσωρεύεται στον προσυναπτικό χώρο και η μελέτη μας δείχνει, για πρώτη φορά, ότι το ASN και το PMCA εμφανίζονται μαζί σε αυτήν την περιοχή. «Επιπλέον, δείξαμε ότι το ASN διεγείρει την απελευθέρωση ασβεστίου από τους νευρώνες», πρόσθεσε ο Nissen.

Αυτή η νέα λειτουργία για [alpha-synuclein] Σχετίζεται με την ισορροπία ασβεστίου [balance] Των νευρικών κυττάρων.

Σε αντίθεση με την καλμοδουλίνη – τον μόνο γνωστό ενεργοποιητή του PMCA μέχρι σήμερα – μεμονωμένα μόρια άλφα-συνουκλεΐνης ενεργοποιούν την αντλία ασβεστίου παρουσία αρνητικά φορτισμένων μορίων λιπιδίου ή εκείνων με αρνητικό ηλεκτρικό φορτίο. Αυτό υποδηλώνει ότι η άλφα-συνουκλεΐνη μπορεί να είναι συμπληρωματική της καλμοδουλίνης, η οποία λειτουργεί σε ουδέτερα ή θετικά φορτισμένα περιβάλλοντα.

«Αυτή η νέα λειτουργία του aSN σχετίζεται με την ομοιόσταση του ασβεστίου [balance] «Οι νευρώνες, ειδικά τα προσυναπτικά μέρη, όπου το PMCA παίζει βασικό ρόλο στην ομοιόσταση του ασβεστίου», έγραψαν οι ερευνητές.

Προτάσεις για διάβασμα

Αν και τα αποτελέσματα είναι πρώιμα, ανοίγουν την πόρτα σε πιθανές διαγνωστικές και θεραπευτικές στρατηγικές

Η μη φυσιολογική εισροή ασβεστίου έχει συνδεθεί με τον πρώιμο σχηματισμό τοξικών συστάδων άλφα-συνουκλεΐνης σε νευρώνες σε ασθενείς με Πάρκινσον που φέρουν μεταλλάξεις στους νευρώνες. Σενεκάς Το γονίδιο. Αυτό το γονίδιο παρέχει οδηγίες για την παραγωγή άλφα-συνουκλεΐνης.

«Το εργαστήριό μας έχει δείξει στο παρελθόν ότι τα πρώιμα στάδια συσσώρευσης του ASN Ενεργοποίηση άλλης αντλίας ασβεστίουSERCA, το οποίο βρίσκεται σε εσωτερικό οργανίδιο [structure] «Το κύτταρο» ονομάζεται ενδοπλασματικό δίκτυο, είπε ο Poul Henning Jensen, MD, PhD, ένας άλλος ερευνητής της μελέτης από το Aarhus.

Με βάση αυτές τις πληροφορίες, οι ερευνητές σημείωσαν επίσης ότι ενώ το SERCA πράγματι ενεργοποιήθηκε από μικρές συστάδες ή συσσωματώματα άλφα-συνουκλεΐνης, δεν ενεργοποιήθηκε στον ίδιο βαθμό από μεμονωμένες πρωτεϊνικές υπομονάδες. Το αντίθετο ίσχυε για το PMCA.

Επιπλέον, η πρωτεΐνη άλφα-συνουκλεΐνης που παράγεται από το A30P-A Σενεκάς Η μετάλλαξη που σχετίζεται με τη νόσο του Πάρκινσον που προκαλεί τη συσσώρευση της πρωτεΐνης με πολύ ταχύτερο ρυθμό δεν ενεργοποίησε το PMCA τόσο όσο η κανονική πρωτεΐνη παρουσία αρνητικά φορτισμένων μορίων λίπους.

Αυτό υποδηλώνει ότι όταν η άλφα-συνουκλεΐνη αρχίζει να συσσωρεύεται, η ενεργοποίηση μετατοπίζεται από το PMCA στο SERCA, το οποίο αντλεί ιόντα ασβεστίου πίσω στο ενδοπλασματικό δίκτυο, αυξάνοντας τα επίπεδα ασβεστίου στους νευρώνες.

Ένα μαθηματικό μοντέλο αποκάλυψε ότι η ενεργοποίηση PMCA είναι πιθανότατα κλειδί για την ομοιόσταση του ασβεστίου, όταν οι νευρώνες στέλνουν επαναλαμβανόμενα σήματα και τα ιόντα ασβεστίου ρέουν συνεχώς. Η ελεύθερη άλφα-συνουκλεΐνη θα αποτρέψει τη συσσώρευση ασβεστίου που μπορεί να είναι τοξική για τους νευρώνες.

Είναι πιθανό ότι οι πρώιμες εκδηλώσεις της νόσου του Πάρκινσον μπορεί να προκύψουν από διαταραχή της ομοιόστασης του ασβεστίου λόγω συσσωμάτωσης της άλφα-συνουκλεΐνης ή μεταλλάξεων, όπως το A30P, που αλλάζουν την ικανότητα της πρωτεΐνης να συνδέεται με μόρια λιπιδίων.

Αν και απαιτούνται μελλοντικές μελέτες για την περαιτέρω διερεύνηση της σχέσης μεταξύ της άλφα-συνουκλεΐνης και της ομοιόστασης του ασβεστίου, αυτά τα ευρήματα ανοίγουν την πόρτα σε πιθανές διαγνωστικές και θεραπευτικές στρατηγικές που στοχεύουν στην αντιμετώπιση πρώιμων αλλαγών ασβεστίου στη νόσο του Πάρκινσον και σε άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες, σύμφωνα με τους ερευνητές.