Παραβίαση των κανόνων – ανακάλυψη μιας σημαντικής μοριακής οδού για τον έλεγχο της γήρανσης

Έρευνα για το είδος στρογγυλού σκουληκιού C. elegans έδειξε ότι οι διαταραχές στη μεταφορά RNA μεταξύ κυττάρων σε διαφορετικούς ιστούς μπορεί να οδηγήσουν σε συντόμευση της διάρκειας ζωής.

Τα κύτταρα σε διαφορετικούς ιστούς αλληλεπιδρούν με την κοινή χρήση RNA Μόρια. Μια μελέτη που διεξήχθη από επιστήμονες από το State University of Campinas (UNICAMP) στη Βραζιλία, χρησιμοποιώντας ασκαρίδες Ταξινόμηση Ο Caenorhabditis elegans ανακάλυψε ότι οι διαταραχές σε αυτή τη μέθοδο επικοινωνίας μπορούν να οδηγήσουν σε μειωμένη διάρκεια ζωής του οργανισμού. Η μελέτη δημοσιεύτηκε πρόσφατα στο περιοδικό Το γονίδιο. Τα αποτελέσματα συμβάλλουν στην καλύτερη κατανόηση της διαδικασίας γήρανσης και των συναφών ασθενειών.

«Προηγούμενη έρευνα έχει δείξει ότι ορισμένοι τύποι RNA μπορούν να μεταφερθούν από κύτταρο σε κύτταρο, μέσω της επικοινωνίας μεταξύ ιστών, όπως για παράδειγμα με πρωτεΐνες και μεταβολίτες. Αυτός είναι ένας μηχανισμός σηματοδότησης μεταξύ οργάνων ή γειτονικών κυττάρων. Είναι μέρος [of the physiopathology] είπε ο Μαρσέλο Μόρι, αντίστοιχος συγγραφέας του άρθρου και καθηγητής στο Ινστιτούτο Βιολογίας (IB-UNICAMP). «Αυτό που δεν ήταν ξεκάθαρο και τώρα καταφέραμε να αποδείξουμε είναι ότι οι αλλαγές στο μοτίβο αυτής της «συνομιλίας» μεταξύ των μορίων RNA μπορούν να επηρεάσουν τη γήρανση».

Η μελέτη διεξήχθη στο Ερευνητικό Κέντρο Παχυσαρκίας και Συννοσηρότητας (OCRC) της UNICAMP, ενός από τα Κέντρα Έρευνας, Καινοτομίας και Διάδοσης (RIDC) που χρηματοδοτούνται από το FAPESP. Χρηματοδοτήθηκε επίσης από ένα έργο στο οποίο ο Μόρι είναι ο κύριος ερευνητής.

“Αυτός ο μηχανισμός επικοινωνίας πρέπει να προσαρμοστεί καλά για να δώσει στον οργανισμό μια κατάλληλη διάρκεια ζωής. Στη μελέτη, διαπιστώσαμε ότι εάν κάποιος ιστός αυξήσει την ικανότητά του να απορροφά ορισμένους τύπους RNA από το εξωκυτταρικό περιβάλλον, καταλήγει “Επηρεάζει τη διάρκεια ζωής του οργανισμός.”

Πρόσθεσε ότι οι ερευνητές έχουν αποδείξει ότι η μειωμένη διάρκεια ζωής δεν οφείλεται μόνο στη διακοπή της επικοινωνίας που βασίζεται στο RNA μεταξύ ιστών στον ίδιο οργανισμό, αλλά και στην αυξημένη ικανότητα απορρόφησης RNA από το περιβάλλον – βακτήρια που βρίσκονται σε μικροοργανισμούς. , Παράδειγμα. Όπως εξηγούν στο άρθρο, “Τα δεδομένα μας υποστηρίζουν την ιδέα ότι η συστημική σηματοδότηση RNA πρέπει να ρυθμίζεται αυστηρά και η ανισορροπία αυτής της διαδικασίας οδηγεί σε μείωση της διάρκειας ζωής. Ονομάσαμε αυτό το φαινόμενο συστηματική ενδοκυτταρική/εξωκυτταρική δυσρύθμιση RNA.” Cell (InExS )»

σπάω τους κανόνες

Ο Murray εξήγησε ότι η απόφαση για τη διερεύνηση του μηχανισμού μεταφοράς RNA μεταξύ των κυττάρων εμπνεύστηκε από την ανακάλυψη της παρεμβολής RNA, για την οποία οι Αμερικανοί επιστήμονες Andrew Fire και Craig Mello κέρδισαν το Νόμπελ Φυσιολογίας και Ιατρικής το 2006. Έκαναν ένεση το οξύ Double-stranded RNA C. elegans Να «σιωπούν» τα γονίδια με μεγάλη ακρίβεια. «Διαπίστωσαν ότι ο μηχανισμός σίγησης επηρέαζε γονίδια σε άλλους ιστούς καθώς και στους εν λόγω ιστούς και ότι μεταδόθηκε στις επόμενες γενιές», είπε.

Η ανακάλυψη της παρεμβολής RNA έχει αποσαφηνίσει τους μηχανισμούς πίσω από τη μεταφορά RNA μεταξύ των κυττάρων σε έναν οργανισμό και μεταξύ του οργανισμού και του περιβάλλοντος. Απέδωσε επίσης ένα κεντρικό δόγμα στη μοριακή βιολογία. Μέχρι τότε, πιστευόταν ότι οι πληροφορίες που ενσωματώνονται στον γενετικό κώδικα προέρχονταν μόνο από… DNA Στο RNA, και από εκεί στις πρωτεΐνες, αλλά η εργασία του Fire και του Craig αποκάλυψε ότι το δίκλωνο RNA θα μπορούσε να εμποδίσει αυτή τη ροή. Το αγγελιαφόρο RNA καταστρέφεται από παρεμβολή RNA, η οποία αποσιωπά συγκεκριμένα γονίδια χωρίς να αλλάξει την αλληλουχία του DNA, δείχνοντας ότι το RNA μπορεί επίσης να εκτελέσει μια ρυθμιστική λειτουργία στο γονιδίωμα. Αν και το ανθρώπινο γονιδίωμα περιέχει περίπου 30.000 γονίδια, μόνο λίγα χρησιμοποιούνται σε κάθε κύτταρο για τη σύνθεση πρωτεϊνών. Ένα μεγάλο ποσοστό από αυτά παίζουν ρυθμιστικό ρόλο, επηρεάζοντας την έκφραση άλλων γονιδίων.

Η ισορροπία είναι το παν

«Θέλαμε να καταλάβουμε πώς αυτή η διαδικασία μπορεί να επηρεάσει σημαντικές φυσιολογικές λειτουργίες που σχετίζονται με τη γήρανση C. elegansΗ μεταφορά RNA μεταξύ κυττάρων περιλαμβάνει τα γνωστά ως ελαττωματικά γονίδια παρεμβολής RNA (SID). [responsible for different stages in RNA absorption and export]. Παρατηρήσαμε ότι το πρότυπο γονιδιακής έκφρασης που σχετίζεται με αυτό το μονοπάτι σε συγκεκριμένους ιστούς άλλαξε κατά τη γήρανση. Αγγελιαφόρο RNA που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη SID-1 [fundamental to cellular uptake of RNA]«Για παράδειγμα, αυξήθηκε σε ορισμένους ιστούς και μειώθηκε σε άλλους», είπε ο Morey.

Για να μάθουν περισσότερα σχετικά με το ρόλο του RNA στη σηματοδότηση των ιστών, οι ερευνητές διεξήγαγαν πειράματα στα οποία χειρίστηκαν την έκφραση της πρωτεΐνης SID-1 σε συγκεκριμένες γραμμές ιστού. C. elegansΌπως τα νευρικά κύτταρα, τα έντερα και οι μύες, προκειμένου να αλλάξουν τη λειτουργία τους.

«Βρήκαμε ότι τα μεταλλαγμένα χωρίς λειτουργία SID-1 είναι εξίσου υγιή με τα σκουλήκια άγριου τύπου, ενώ η υπερέκφραση του SID-1 στο έντερο, τους μυς ή τους νευρώνες μειώνει τη διάρκεια ζωής των αντίστοιχων σκουληκιών. Διαπιστώσαμε επίσης ότι η μειωμένη διάρκεια ζωής σχετίζεται με υπερέκφραση του SID-1 στα κύτταρα του εντέρου, των μυών ή των νευρικών κυττάρων Στην έκφραση άλλων πρωτεϊνών στην οδό μεταφοράς του RNA, όπως SID-2 και SID-5.

Η απορρύθμιση μπορεί να αποτελεί τη βάση της κατανομής του RNA στους ιστούς. «Για να απορυθμίσουμε την κατανομή του RNA στα σκουλήκια, αυξήσαμε την έκφραση SID-1 σε συγκεκριμένους ιστούς [gut, muscles, and neurons] Διαπιστώθηκε ότι η κατεύθυνσή του σε ένα συγκεκριμένο όργανο οδήγησε σε μείωση της διάρκειας ζωής.

«Δείξαμε επίσης ότι αυτό το ελάττωμα στο RNA μεταφοράς οδήγησε σε απώλεια λειτουργίας στο μονοπάτι που παράγει τα microRNAs». [small pieces of non-coding RNA with a regulatory function]. Λες και ο μεγαλύτερος αριθμός RNA που μεταφέρθηκε σε αυτούς τους ιστούς δημιούργησε ένα είδος ανταγωνισμού στον οποίο η παραγωγή microRNA ήταν ο χαμένος. Προηγούμενη έρευνα είχε ήδη δείξει ότι η απώλεια λειτουργίας στην παραγωγή microRNA οδήγησε σε μειωμένη διάρκεια ζωής.

Η ομάδα UNICAMP έχει επίσης διερευνήσει τη μεταφορά εξωγενούς RNA (μεταξύ του εξωτερικού περιβάλλοντος και του οργανισμού). Όπως και σε προηγούμενα πειράματα, η μειωμένη διάρκεια ζωής σχετίζεται με υπερέκφραση του SID-2, το οποίο μεσολαβεί στην πρόσληψη RNA από το έντερο, και με υπερπαραγωγή RNA από τα βακτήρια με τα οποία τρέφονται τα σκουλήκια και που καταλήγουν σε εντερικούς μικροοργανισμούς.

«Πιστεύουμε ότι τα σκουλήκια μπορεί να χρησιμοποιούν εξωγενές RNA για την παρακολούθηση μικροοργανισμών στο περιβάλλον, αλλά αρνητικά αποτελέσματα μπορεί να προκύψουν όταν οι ιστοί τους απορροφούν υπερβολικές ποσότητες», είπε ο Morey. “Όταν αναγκάσαμε τα βακτήρια στο εργαστήριο να εκφράσουν περισσότερο dsRNA, η διάρκεια ζωής των σκουληκιών μειώθηκε. Η υπερβολική μεταφορά RNA παρεμβαίνει στην ομοιόσταση και την παραγωγή ενδογενούς RNA, γεγονός που επιταχύνει τη διαδικασία γήρανσης.”

Παραπομπή: «Tissue-specific overexpression of systemic RNA interference components limits lifespan in C. elegans» από Henrique Camara, Mehmet Dinçer Inan, Karls A. Vergani-Junior, Silas Pinto, Thiago L. Knittel, Willian G. Salgueiro, Guilherme Tonon- da Silva, Juliana Ramírez, Diogo de Moraes, Dessie L. Μπράγκα, Εβάντρο Α. D'Souza και Marcelo A. Mori, 18 Νοεμβρίου 2023, Το γονίδιο.
doi: 10.1016/j.gene.2023.148014

Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από το Ίδρυμα Ερευνών του Σάο Πάολο.