Το αντίδοτο στη γήρανση; Κρίσιμος ρόλος του HKDC1 στη διατήρηση της νεότητας των κυττάρων

Ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Οσάκα εντόπισαν μια πρωτεΐνη που ονομάζεται HKDC1 που είναι απαραίτητη για τη διατήρηση δύο υποκυτταρικών δομών, των μιτοχονδρίων και των λυσοσωμάτων, αποτρέποντας έτσι τη γήρανση των κυττάρων.

Όπως τα υγιή όργανα είναι απαραίτητα για την ευημερία μας, τα υγιή οργανίδια είναι απαραίτητα για τη σωστή λειτουργία των κυττάρων. Αυτές οι υποκυτταρικές δομές εκτελούν συγκεκριμένες λειτουργίες μέσα στο κύτταρο, για παράδειγμα, τα μιτοχόνδρια παρέχουν στο κύτταρο ενέργεια και τα λυσοσώματα διατηρούν το κύτταρο τακτοποιημένο.

Μια σημαντική ανακάλυψη στην κατανόηση της συντήρησης των οργανιδίων

Αν και η βλάβη σε αυτά τα δύο οργανίδια έχει συνδεθεί με τη γήρανση, τη γήρανση των κυττάρων και πολλές ασθένειες, η ρύθμιση και η διατήρηση αυτών των οργανιδίων έχει παραμείνει ελάχιστα κατανοητή. Τώρα, ερευνητές στο Πανεπιστήμιο της Οσάκα εντόπισαν μια πρωτεΐνη, την HKDC1, η οποία παίζει βασικό ρόλο στη διατήρηση αυτών των δύο οργανιδίων και έτσι λειτουργεί για την πρόληψη της γήρανσης των κυττάρων.

Υπάρχουν ενδείξεις ότι μια πρωτεΐνη που ονομάζεται TFEB εμπλέκεται στη διατήρηση της λειτουργίας και των δύο οργανιδίων, αλλά οι στόχοι για αυτήν την πρωτεΐνη δεν έχουν εντοπιστεί. Συγκρίνοντας όλα τα γονίδια ενός κυττάρου που είναι ενεργά υπό ορισμένες συνθήκες και χρησιμοποιώντας μια μέθοδο που ονομάζεται ανοσοκαθίζηση χρωματίνης, η οποία μπορεί να αναγνωρίσει DNA Ενάντια στις πρωτεΐνες, η ομάδα ήταν η πρώτη που έδειξε ότι το γονίδιο που κωδικοποιεί το HKDC1 είναι άμεσος στόχος του TFEB και ότι το HKDC1 ρυθμίζεται προς τα πάνω υπό συνθήκες μιτοχονδριακού ή λυσοσωμικού στρες.

Επισκόπηση: Τόσο το μιτοχονδριακό όσο και το λυσοσωμικό στρες προκαλούν πυρηνική μετατόπιση του TFEB, ακολουθούμενη από αυξημένη έκφραση HKDC1. Το HKDC1 σταθεροποιεί το PINK1 μέσω αλληλεπίδρασης με το TOM70, διευκολύνοντας έτσι τη μιτοφαγία που εξαρτάται από το PINK1/Parkin. Επιπλέον, οι πρωτεΐνες HKDC1 και VDAC με τις οποίες αλληλεπιδρά είναι σημαντικές για την επιδιόρθωση κατεστραμμένων λυσοσωμάτων και για τη διατήρηση της επικοινωνίας μεταξύ μιτοχονδρίων και λυσοσωμάτων. Το HKDC1 αποτρέπει την επαγόμενη από βλάβη του DNA κυτταρική γήρανση διατηρώντας τη μιτοχονδριακή και λυσοσωμική ομοιόσταση. Credit: 2024 Cui et al., HKDC1, στόχος του TFEB, είναι απαραίτητος για τη διατήρηση της μιτοχονδριακής και λυσοσωμικής ομοιόστασης, αποτρέποντας την κυτταρική γήρανση. Με ανθρώπους

Μηχανισμοί μιτοχονδριακής προστασίας

Ένας τρόπος προστασίας των μιτοχονδρίων από βλάβες είναι μέσω της διαδικασίας της μιτοφαγίας, η οποία είναι η ελεγχόμενη αφαίρεση των κατεστραμμένων μιτοχονδρίων. Υπάρχουν πολλά μονοπάτια μιτοφαγίας, τα πιο καλά χαρακτηρισμένα από τα οποία εξαρτώνται από τις πρωτεΐνες που ονομάζονται PINK1 και Parkin.

«Παρατηρήσαμε ότι το HKDC1 συνεντοπίζεται με μια πρωτεΐνη που ονομάζεται TOM20, η οποία βρίσκεται στην εξωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη», εξηγεί ο επικεφαλής συγγραφέας Mengying Cui, «και μέσω των πειραμάτων μας, διαπιστώσαμε ότι το HKDC1 και η αλληλεπίδρασή του με το TOM20 είναι κρίσιμης σημασίας για μετριάζοντας την PINK1/εξαρτώμενη από το Πάρκιν μιτοφαγία».

Ο ρόλος του HKDC1 στη λυσοσωμική αποκατάσταση

Έτσι, με απλά λόγια, το HKDC1 εισάγεται από το TFEB για να βοηθήσει στην απαλλαγή από τα μιτοχονδριακά απόβλητα. Τι γίνεται όμως με τα λυσοσώματα; Λοιπόν, το TFEB και το KHDC1 είναι σημαντικοί παίκτες και εδώ. Η μείωση του HKDC1 στο κύτταρο έχει αποδειχθεί ότι παρεμβαίνει στη λυσοσωμική επιδιόρθωση, υποδηλώνοντας ότι το HKDC1 και το TFEB βοηθούν τα λυσοσώματα να ανακάμψουν από βλάβη.

«Το HKDC1 εντοπίζεται στα μιτοχόνδρια, σωστά;» «Λοιπόν, αυτό φαίνεται επίσης να είναι κρίσιμο για τη διαδικασία αποκατάστασης των λυσοσωμάτων», εξηγεί ο επικεφαλής ερευνητής Shuhei Nakamura. «Βλέπετε, τα λυσοσώματα και τα μιτοχόνδρια επικοινωνούν μεταξύ τους μέσω πρωτεϊνών που ονομάζονται VDACs. Συγκεκριμένα, το HKDC1 είναι υπεύθυνο για την αλληλεπίδραση με τα VDAC. Αυτή η πρωτεΐνη είναι απαραίτητη για την επικοινωνία μεταξύ των μιτοχονδρίων και των λυσοσωμάτων, και επομένως για την επιδιόρθωση των λυσοσωμάτων.

Πιθανά θεραπευτικά αποτελέσματα

Αυτές οι δύο διαφορετικές λειτουργίες του HKDC1, με βασικούς ρόλους τόσο στο λυσόσωμα όσο και στα μιτοχόνδρια, βοηθούν στην πρόληψη της κυτταρικής γήρανσης διατηρώντας ταυτόχρονα τη σταθερότητα αυτών των δύο οργανιδίων. Δεδομένου ότι η δυσλειτουργία αυτών των οργανιδίων σχετίζεται με τη γήρανση και τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, αυτή η ανακάλυψη ανοίγει νέους ορίζοντες για θεραπευτικές προσεγγίσεις για αυτές τις ασθένειες.

Αναφορά: «Το HKDC1, ένας στόχος του TFEB, είναι απαραίτητος για τη διατήρηση της μιτοχονδριακής και λυσοσωματικής ομοιόστασης και την πρόληψη της κυτταρικής γήρανσης» Με ανθρώπους.
doi: 10.1073/pnas.2306454120

Χρηματοδότηση: Japan Society for the Promotion of Science, Japan Science and Technology Agency, Υπουργείο Παιδείας, Πολιτισμού, Αθλητισμού, Επιστήμης και Τεχνολογίας, Japan Medical Research and Development Agency