Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του εγκεφάλου παρέχει νέες οδούς για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας

περίληψη: Οι ερευνητές ανακάλυψαν μια αλληλεπίδραση μεταξύ δύο πρωτεϊνών του εγκεφάλου, MAP6 και Kv3.1, που επηρεάζει την κίνηση, το άγχος και τη μνήμη σε ποντίκια.

Η επικοινωνία μεταξύ αυτών των πρωτεϊνών είναι κρίσιμη για τη διατήρηση αυτών των λειτουργιών. Όταν αυτή η σύνδεση διακόπτεται, μπορεί να οδηγήσει σε υπερκινητικότητα, μειωμένη αποφυγή κινδύνου και προβλήματα μνήμης – συμπτώματα που εντοπίζονται επίσης στη σχιζοφρένεια.

Οι ερευνητές πιστεύουν ότι η κατανόηση αυτής της αλληλεπίδρασης θα μπορούσε να προσφέρει νέους τρόπους για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας.

Βασικά στοιχεία:

1. Αυτή η μελέτη είναι η πρώτη που υπογραμμίζει ότι οι πρωτεΐνες MAP6 και Kv3.1 αλληλεπιδρούν υπό κανονικές συνθήκες, επηρεάζοντας τη συμπεριφορά των ποντικών.
2. Η δυσλειτουργία σε αυτή την αλληλεπίδραση είχε ως αποτέλεσμα συμπτώματα συμπεριφοράς που συχνά συνδέονται με τη σχιζοφρένεια, όπως υπερκινητικότητα και προβλήματα μνήμης.
3. Προηγούμενες μελέτες έχουν αναγνωρίσει αυτές τις πρωτεΐνες ως γονίδια κινδύνου για σχιζοφρένεια με βάση τη δυσλειτουργία που παρατηρείται στον εγκεφαλικό ιστό.

πηγή: Κρατικό Πανεπιστήμιο του Οχάιο

Οι ερευνητές λένε ότι η ανακάλυψη μιας φυσικής αλληλεπίδρασης μεταξύ δύο πρωτεϊνών στα εγκεφαλικά κύτταρα που μπορούν να εντοπιστούν σε ποντίκια για τον έλεγχο της κίνησης, του άγχους και της μνήμης θα μπορούσε μια μέρα να ανοίξει την πόρτα στην ανάπτυξη νέων στρατηγικών για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας.

Η ερευνητική ομάδα είναι η πρώτη που διαπίστωσε ότι οι δύο πρωτεΐνες, και οι δύο μεταξύ δεκάδων πρωτεϊνών που συνδέονται με τον κίνδυνο για σχιζοφρένεια, συνδέονται μεταξύ τους υπό κανονικές συνθήκες σε πολλές περιοχές του εγκεφάλου και ότι η συσχέτισή τους έχει βρεθεί σε ποντίκια ότι είναι καθοριστική. στη διατήρηση της φυσιολογικής λειτουργίας της κίνησης και της μνήμης και στη ρύθμιση του άγχους.

Διαπίστωσαν ότι όταν αυτή η επικοινωνία δεν συμβαίνει όπως θα έπρεπε, η συμπεριφορά μπορεί να επηρεαστεί αρνητικά – στα ποντίκια, η διαταραχή της ικανότητας αλληλεπίδρασης των πρωτεϊνών οδηγεί σε αυξημένη υπερκινητικότητα, μειωμένη αποφυγή κινδύνου και κακή μνήμη. Αν και οι παραισθήσεις και οι ψευδαισθήσεις είναι τα κύρια συμπτώματα της σχιζοφρένειας, η πάθηση περιλαμβάνει επίσης πρόσθετα συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένων προβλημάτων με την κίνηση και τη μνήμη.

«Αυτές οι δύο πρωτεΐνες φαίνεται να μην σχετίζονται μεταξύ τους και η μελέτη μας έδωσε μια σχέση μεταξύ τους που δεν είχε εντοπιστεί πριν», δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας Chen Guo, αναπληρωτής καθηγητής βιολογικής χημείας και φαρμακολογίας στο The Ohio State University College of Medicine.

«Υπάρχουν περισσότερα από 100 γονίδια που έχουν αναγνωριστεί ως γονίδια κινδύνου για τη σχιζοφρένεια, αλλά ακόμα δεν γνωρίζουμε τους πραγματικούς μηχανισμούς πίσω από αυτούς τους κινδύνους», είπε ο Gu. «Ελπίζουμε ότι μακροπρόθεσμα, η καλύτερη κατανόηση αυτού του μηχανισμού θα βοηθήσει στην εύρεση μιας νέας θεραπείας που θα μπορούσε να ωφελήσει τους ασθενείς με σχιζοφρένεια».

Η μελέτη δημοσιεύτηκε πρόσφατα στο περιοδικό Μοριακή ψυχιατρική.

Προηγούμενες μεταθανάτιες μελέτες έχουν εντοπίσει γονίδια κινδύνου για σχιζοφρένεια με βάση δείκτες πρωτεϊνικών ανωμαλιών που ανιχνεύονται στον εγκεφαλικό ιστό. Μεταξύ αυτών είναι οι πρωτεΐνες σε αυτή τη μελέτη: η MAP6, η οποία παίζει ρόλο στην υποστήριξη του κυτταροσκελετού του νευρώνα, ή πιο συγκεκριμένα, των μικροσωληνίσκων, και το Kv3.1, που βοηθά στον έλεγχο της μέγιστης συχνότητας των ηλεκτρικών σημάτων από τους νευρώνες.

Το εργαστήριο του Gu έχει μελετήσει το Kv3.1 για πολλά χρόνια, δουλεύοντας συχνά με γενετικά τροποποιημένα ποντίκια που δεν είχαν το γονίδιο του. Όταν η ομάδα άρχισε να διερευνά τη σχέση μεταξύ Kv3.1 και MAP6, ο πρώτος συγγραφέας της μελέτης Di Ma, μεταπτυχιακός φοιτητής στο εργαστήριο, διαπίστωσε ότι τα ποντίκια που δεν είχαν γονίδια και για τις δύο πρωτεΐνες παρουσίασαν παρόμοιες αλλαγές συμπεριφοράς.

«Έτσι αρχίσαμε να εξετάζουμε τη σχέση τους με περισσότερες λεπτομέρειες», είπε ο Τζο.

Σε αυτή τη μελέτη, η Μα και οι συνεργάτες της έριξαν μια πιο ακριβή ματιά στο πώς συνδέονται οι πρωτεΐνες με τη συμπεριφορά διαταράσσοντας την ικανότητά τους να συνδέονται μεταξύ τους σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου σε ποντίκια: τον ιππόκαμπο, που διέπει τη μάθηση και τη μνήμη, και τον εγκέφαλο. Η κοντινή αμυγδαλή, όπου επεξεργάζονται τα συναισθήματα.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η διακοπή της επικοινωνίας των πρωτεϊνών στην αμυγδαλή οδήγησε σε μείωση της αποφυγής κινδύνου, η οποία στα ποντίκια εκδηλώνεται ως έλλειψη φόβου για το ύψος. Ο αποκλεισμός της δέσμευσης των πρωτεϊνών στον ιππόκαμπο είχε ως αποτέλεσμα υπερκινητικότητα και μειωμένη αναγνώριση του οικείου αντικειμένου.

Αν και ορισμένες από τις αλλαγές συμπεριφοράς σε αυτά τα πειράματα διέφεραν από τη μεγαλύτερη λίστα αλλαγών που παρατηρήθηκαν σε ποντίκια που δεν είχαν εντελώς το ένα ή και τα δύο γονίδια, τα αποτελέσματα παρείχαν σημαντικές πληροφορίες για το πού η αλληλεπίδραση πρωτεϊνών ή η έλλειψή τους έχει την ισχυρότερη επίδραση στη συμπεριφορά.

«Οι διαφορετικές φυσιολογικές λειτουργίες στις οποίες συμμετέχουμε σε καθημερινή βάση διέπονται από διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου», είπε ο Gu. “Αυτή είναι μια πρόοδος που έδωσε η μελέτη μας – επειδή προηγουμένως γνωρίζαμε μόνο ότι τα ποντίκια νοκ-άουτ παγκοσμίως είχαν αυτές τις αλλαγές συμπεριφοράς και δεν ξέραμε πραγματικά ποια περιοχή του εγκεφάλου ήταν υπεύθυνη για αυτές.”

Το επόμενο βήμα στο εργαστήριο του Gu θα είναι η διερεύνηση τυχόν συνδέσεων μεταξύ της κοινωνικής συμπεριφοράς στα ποντίκια και των λειτουργιών αυτών των πρωτεϊνών στον προμετωπιαίο φλοιό, μια περιοχή του εγκεφάλου σημαντική για τη λήψη αποφάσεων και τον προγραμματισμό.

Σε μια σειρά πειραμάτων βιοχημικής και κυτταρικής βιολογίας, οι ερευνητές προσδιόρισαν επίσης πώς συνδέονται οι πρωτεΐνες και πώς αυτή η δέσμευση επηρεάζει τη θέση τους μέσα στους νευρώνες. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το MAP6 σταθεροποιεί το κανάλι Kv3.1 σε έναν συγκεκριμένο τύπο ενδονευρώνα, βοηθώντας αυτά τα κύτταρα να διατηρήσουν ακόμη και τα εγκεφαλικά σήματα. Από την άλλη πλευρά, η μείωση της έκφρασης του MAP6 οδήγησε σε σημαντική μείωση στο επίπεδο του Kv3.1 σε αυτούς τους ενδονευρώνες.

Τα συνδυασμένα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι όταν οι πρωτεΐνες δεν δεσμεύονται σωστά, δεν υπάρχει αρκετό Kv3.1 διαθέσιμο για τη διατήρηση της λειτουργίας ελέγχου του σήματος των ενδονευρώνων, οδηγώντας σε ανισορροπία νευρικής αναστολής και διέγερσης στις πληγείσες περιοχές του εγκεφάλου – και σε σχετικές αρνητικές συμπεριφορές. συμπτώματα. Αυτός ο τύπος ενδονευρώνων, ικανός να παράγει νευρικές ώσεις σε υψηλές συχνότητες, αντιπροσωπεύει έναν κύριο θεραπευτικό στόχο για τη σχιζοφρένεια.

«Η μελέτη μας παρέχει επίσης μια σύνδεση μεταξύ της δυσλειτουργίας του MAP6 και της δυσλειτουργίας σηματοδότησης μεταξύ των νευρώνων και τώρα γνωρίζουμε ότι δύο πρωτεΐνες αλληλεπιδρούν και η μία μπορεί να αλλάξει την άλλη», είπε ο Gu. «Αυτό ανοίγει πιθανές νέες κατευθύνσεις για στρατηγικές θεραπείας».

Χρηματοδότηση: Το έργο αυτό υποστηρίχθηκε με επιχορηγήσεις από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας.

Άλλοι συν-συγγραφείς είναι οι Zhao Sun, Rahul Man, Tianqi Guo, Joshua Barry, Thomas Maglieri και Huzi Li από την Πολιτεία του Οχάιο και οι Christophe Bousque και Annie Andrieu του Ινστιτούτου Νευροεπιστημών της Γκρενόμπλ στη Γαλλία.

Σχετικά με αυτές τις ειδήσεις έρευνας για τη σχιζοφρένεια

συγγραφέας: Έμιλυ Κάλντγουελ
πηγή: Κρατικό Πανεπιστήμιο του Οχάιο
επικοινωνία: Emily Caldwell – Το Πανεπιστήμιο του Οχάιο
εικόνα: Η εικόνα πιστώθηκε στο Neuroscience News

Αρχική αναζήτηση: Κλειστή πρόσβαση.
“Η αλληλεπίδραση μεταξύ του κυτταροσκελετού και της διατηρημένης μεμβράνης σε ταχέως αναπτυσσόμενους νευρώνες ελέγχει την κίνηση, το συναίσθημα και τη μνήμη«Από τον Chen Guo et al. Μοριακή ψυχιατρική

μια περίληψη

Η αλληλεπίδραση μεταξύ του κυτταροσκελετού και της διατηρημένης μεμβράνης σε ταχέως αναπτυσσόμενους νευρώνες ελέγχει την κίνηση, το συναίσθημα και τη μνήμη

Η παθογένεση της σχιζοφρένειας πιστεύεται ότι περιλαμβάνει ένα συνδυασμένο ελάττωμα σε διάφορες πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένης της πρωτεΐνης 6 που σχετίζεται με μικροσωληνίσκους (MAP6) και της πρωτεΐνης Kv3.1 με πύλη τάσης.⁺ Κανάλι (Kv), αλλά η σχέση και οι λειτουργίες του στη ρύθμιση της συμπεριφοράς είναι συχνά άγνωστες.

Αναφέρουμε εδώ ότι το MAP6 σταθεροποιεί τα κανάλια Kv3.1 σε θετικούς στην παρβαλβουμίνη (PV+) GABAergic ενδονευρώνες, ρυθμίζοντας έτσι τη συμπεριφορά.

Χάρτης 6^-/− Και Kv3.1^-/− Οι αρουραίοι εμφανίζουν παρόμοια υπερκινητικότητα και μειωμένη αποφυγή. Οι πρωτεΐνες του συσσωρεύονται στους ενδονευρώνες PV+ και η διαγραφή του MAP6 μειώνει σημαντικά το επίπεδο της πρωτεΐνης Kv3.1.

Δείχνουμε επίσης ότι δύο υπομονάδες δέσμευσης μικροσωληνίσκων του MAP6 δεσμεύουν την περιοχή τετραμερούς Kv3.1 με υψηλή συγγένεια, διατηρώντας το επίπεδο του καναλιού τόσο στο νευρωνικό σώμα όσο και στους άξονες. Η καταστροφή του MAP6 από το AAV-shRNA στην αμυγδαλή ή στον ιππόκαμπο μειώνει την αποφυγή ή προκαλεί ελλείμματα υπερκινητικότητας και μνήμης αναγνώρισης, αντίστοιχα, αυξάνοντας τη δραστηριότητα των νευρώνων προβολής.

Τέλος, η κατάρριψη του Kv3.1 ή η διακοπή της συσχέτισης MAP6-Kv3.1 σε αυτές τις περιοχές του εγκεφάλου μειώνει την αποφυγή και την υπερκινητικότητα, σύμφωνα με τα αποτελέσματα του νοκ ντάουν του MAP6.

Έτσι, η διακοπή αυτής της διατηρημένης αλληλεπίδρασης μεταξύ του κυτταροσκελετού και της κυτταρικής μεμβράνης σε ταχέως αναπτυσσόμενους νευρώνες οδηγεί σε διαφορετικούς βαθμούς λειτουργικής βλάβης σε διαφορετικά νευρωνικά κυκλώματα.